糖尿病肾病(DKD)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，是终末期肾病(ESRD)的主要病因。在发达国家，大约50%的DKD患者进展为ESRD，导致重大的社会和医疗负担。然而，DKD的致病机制尚不清楚。

近日，来自浙江大学的研究者们在Int. J. Biol. Sci.杂志上发表了题为“MAPK1 Mediates MAM Disruption and Mitochondrial Dysfunction in Diabetic Kidney Disease via the PACS-2-Dependent Mechanism”的文章，该研究确定了MAPK1-PACS-2轴是治疗靶点的关键途径，并为DKD的发病机制提供了新的见解。

MAM是由一系列具有不同功能的蛋白质组成的动态连接。MAM蛋白的破坏可能会损害其结构和功能。磷酸氟酸簇分选蛋白2 (phosphofurin酸性簇分选蛋白2,PACS-2)是第一个被发现的MAM驻留蛋白，是MAM的关键调节因子。近期研究发现PACS-2主要在肾小管中表达，高糖会下调其表达。敲低Pacs-2可导致糖尿病小鼠肾小管MAM完整性破坏和线粒体功能障碍，提示Pacs-2在维持DKD中MAM的稳定性中起关键作用。然而，高糖诱导的DKD中PACS-2缺失的机制尚不清楚。

在这里，研究者检查了糖尿病人和小鼠的肾脏，以及暴露于高葡萄糖的HK-2细胞，表明高葡萄糖破坏线粒体相关的内质网膜(MAM)并导致线粒体断裂。

研究发现，高葡萄糖条件增加了丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)， MAPK1是MAP激酶信号转导途径的一员，进而降低了磷酸氟酸簇分选蛋白2 (PACS-2)的水平，PACS-2是MAM将线粒体连接到内质网的关键成分。mapk1诱导的MAM破坏导致线粒体断裂，但这可以通过增加PACS-2水平在HK-2细胞中获救。糖尿病小鼠的功能研究表明，抑制MAPK1可增加PACS-2，防止MAM的丢失和线粒体断裂。

综上所述，本研究确定了MAPK1在MAM中的定位。在患有糖尿病的情况下，MAM中的MAPK1被激活，通过下调PACS-2的表达导致MAM完整性破坏和线粒体功能障碍，提示MAPK1/PACS-2信号通路在MAM中具有功能性。

参考文献

Shanshan Liu et al. MAPK1 Mediates MAM Disruption and Mitochondrial Dysfunction in Diabetic Kidney Disease via the PACS-2-Dependent Mechanism. Int J Biol Sci. 2024 Jan 1;20(2):569-584. doi: 10.7150/ijbs.89291.