在一项新的研究中，来自德国癌症研究中心和中国上海科技大学等研究机构的研究人员在实验室中利用人类干细胞培育出胶质母细胞瘤样类器官（glioblastoma-like organoids, GLO），它是研究胶质母细胞瘤中的基因突变与分子亚型之间相关性的合适模型。在研究GLO时，他们发现胶质母细胞瘤的发展以脂质代谢的重编程为特征。这可能是开发新药的起点。相关研究结果于2024年1月26日在线发表在npj Precision Oncology期刊上，论文标题为“A multidimensional atlas of human glioblastoma-like organoids reveals highly coordinated molecular networks and effective drugs”。

胶质母细胞瘤是所有脑肿瘤中恶性程度最高、最危险的一种。大量研究已表明胶质母细胞瘤细胞具有极大的异质性。然而，迄今为止，广泛的分子知识对改善该疾病的治疗却贡献甚微。

为了开发有效的靶向疗法，科学家们必须首先准确了解癌细胞中存在哪些基因突变，以及这些基因突变对细胞信号通路有什么影响。此类研究需要能用于模拟这一过程并测试可能的候选药物的模型。常用的 PDX 模型是将患者特异性肿瘤细胞转移到小鼠体内，但这种模型不太适合研究单个突变的影响，因为它们有非常不同的遗传背景。这同样适用于由患者细胞培养而成的经典肿瘤类器官。

在这项新的研究中，这些作者设计出了一种解决方案：他们使用由人类诱导性多能干细胞（iPSC）培育而成的类器官模型。他们称之为胶质母细胞瘤样类器官（GLO）。为了模拟胶质母细胞瘤的特性，他们使用CRISPR-Cas基因剪刀精确地关闭了iPSC中通常在胶质母细胞瘤患者中丢失的肿瘤抑制基因。他们能够生成一组完全类似于胶质母细胞瘤患者中存在的主要突变谱的GLO。

论文共同通讯作者Haikun Liu解释说，“已知的胶质母细胞瘤主要分子亚型主要由RNA表达或DNA甲基化模式确定，基因突变与分子亚型之间没有明确的相关性。这些GLO是破译癌症特异性基因突变与分子特征之间相互作用的理想选择。”

例如，这些作者能够利用这些GLO证实胶质母细胞瘤中常见的 NF1 基因突变是导致这种肿瘤的间质亚型发生的原因，其中这种间质亚型具有特殊的免疫学特性。他们还发现，脂质代谢，尤其是磷脂代谢，在GLO中被激活。这与他们之前在胶质母细胞瘤干细胞中发现的脂质重编程激活相一致。脂质代谢的变化被证实是胶质母细胞瘤的一种特征性标志，这为新的治疗方法带来了许多以前未曾注意到的靶标。例如，他们能够证实降脂药物洛美他派（lomitapide）能够显著抑制某些GLO的生长。

Liu说，“与其他类器官技术相比，LGO的优势在于它们来源于具有精确确定的突变的iPSC。事实证明，它们是一种合适的模型，可用于研究基因突变如何决定胶质母细胞瘤细胞的功能异质性和药物敏感性。”

这些作者希望进一步组装不同的GLO，并将免疫细胞和/或正常神经细胞等其他细胞类型整合到GLO中，以便将来更好地模拟胶质母细胞瘤。

参考资料：

Changwen Wang et al. A multidimensional atlas of human glioblastoma-like organoids reveals highly coordinated molecular networks and effective drugs. npj Precision Oncology, 2024, doi:10.1038/s41698-024-00500-5.

Next generation models for brain tumor research

https://www.dkfz.de/en/presse/pressemitteilungen/2024/dkfz-pm-24-08c-Next-generation-models-for-brain-tumor-research.php