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肿瘤免疫治疗领域，PD-(L)1抑制剂自问世以来就受到药物研发者热切关注。2018年是国内PD-(L)1收获的一年，两款外企PD-1单抗上市，君实生物、信达生物旗下两款国产PD-1单抗隆重上市，让医药人的朋友圈一次又一次被PD-(L)1刷屏。不出意外，恒瑞、百济神州旗下PD-1单抗将在2019Q2之前顺利获批，PD-(L)1战国时代也将正式开启。展望2019，国内PD-(L)1市场将更加热闹。
潜力无限的四大外企品种
目前，美国已经上市六款PD-(L)1单抗，分别是百时美施贵宝的PD-1单抗Opdivo(nivolumab)、默沙东的PD-1单抗Keytruda(pembrolizumab)、罗氏的PD-L1单抗Tecentriq(atezolizumab)、辉瑞默克联合开发的PD-L1单抗Bavencio(avelumab)、阿斯利康的PD-L1单抗Imfinzi(durvalumab)以及再生元/赛诺菲旗下PD-1单抗Libtayo(Cemiplimab)。
目前PD-(L)1单抗市场上，百时美施贵宝一路领先，默沙东紧追不舍，跨国巨头罗氏和默克、阿斯利康陆续进入厮杀的局面。百时美施贵宝、默沙东之间差距越来越小，预计2018年默沙东将实现反超。
已上市的六款单抗中，辉瑞默克联合开发的PD-1单抗avelumab适应症为梅克尔细胞癌(MCC)，MCC市场很小，且在2017年底和2019年2月15日，默克/辉瑞陆续宣布了avelumab一项胃癌Ⅲ期、一项肺癌Ⅲ期试验的失败，给avelumab的市场前景蒙上了不小阴影，而再生元/赛诺菲旗下Cemiplimab上市时间较短，对整体市场的影响力暂未显现。相比avelumab的失意，其余四大品种均在多个癌症领域有新的突破，市场前景一片光明。
五种PD-L1/PD-1单抗抑制剂季度销售额(百万美元)
2017年五种PD-(L)1单抗抑制剂合计全球销售额高达93亿美元，同比增长74%;2018年上半年合计全球销售68亿美元，同比增长69%。其中，O药(nivolumab)和K药(pembrolizumab)分别占据45%和46%的销售额，两者是最早获批上市的PD-1单抗抑制剂，截至目前获批的适应症是五种药物中最多的。此外，K药也是其中最具潜力的品种，有望在2019年接近百亿美元销售额，O药则有望达到73.41亿美元。
2019年全球药物销售额TOP5预测
(来源：Nature review drug discovery)
积极布局国内市场，跨国药企对中国市场的重视和诚意
1. 巨大市场潜力，2025年国内PD-(L)1市场或将突破250亿
根据德意志银行预测，PD-(L)1在中国的市场总量(治疗所有癌症)在2025年将达到250亿元。预测主要基于以下假设：25万元/年的药费;20%的晚期癌症患者接受PD-(L)1药物治疗，其中60%的患者可以负担保险报销后的剩余自负费用;结合国内各癌症的发病人数，晚期癌症诊出率，PD-(L)1的治疗效率等进行综合计算。
2.积极布局国内市场，O药、K药领头冲锋陷阵
四大外企PD-(L)1单抗国内研发进度一览
随着各药企人力物力的不断投入，已有两款跨国企业的PD-1单抗陆续登陆中国市场。
2018年6月15日，百时美施贵宝的纳武利尤单抗注射液(Opdivo，中文商品名“欧狄沃”)在国内获批上市，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。
2018年7月25日，默沙东PD-1单抗帕博利珠单抗注射液(Keytruda，中文商品名“可瑞达”)在国内获批上市，成为继百时美施贵宝Opdivo之后第2个正式在中国上市的PD-1/PD-L1单抗类药物。
2018年12月26日，阿斯利康Durvalumab(Imfinzi)上市申请获得受理承办，PD-L1单抗产品也上市在即。
在定价上，O药、K药均在国内市场给出了全球最低定价，且据业内消息，K药在中国上市三个多月便实现单药销售约5.5亿元，2019年销售额预计将有望超过15亿元，O药销售额极有可能突破10亿元。
四大本土PD-1单抗的积极应对
大家耳熟能详的四大本土药物创新企业，君实、信达、恒瑞、百济神州备受业界关注。四大本土PD-1单抗也是各有优势，率先上市的君实PD-1特瑞普利单抗，其先发优势以及极具诚意的超低定价，将能赢得部分先机。
君实生物2019年1月7日晚间公布了特瑞普利单抗注射液(拓益)的价格，与此前的传闻相符，君实生物将拓益的价格定为7200元/240mg(支)，年治疗费用18.72万元，而与之相对应的适用于同一个适应症的默沙东的Keytruda(帕博利珠单抗)在中国大陆的定价为17918元/100mg(支)，年治疗费用609212元(平均体重60kg计)，这意味着特瑞普利单抗的价格不及K药的1/3。同时，北京白求恩公益基金会宣布在全国发起“益路相伴——白求恩·拓益公益捐助项目”，为家庭困难或因病致贫而不能得到持续有效治疗的黑色素瘤患者提供药品援助，以求让更多患者获益。根据基金会官方提供的项目方案，符合条件的患者使用4个周期拓益后可获4个周期的药品援助。初步估算，如该计划可覆盖一年或更长治疗周期，患者实际一年用药负担约为93600元。
四大国产PD-1单抗研发现状一览
面对君实的超低定价，信达、恒瑞、百济神州是否跟随成了大家都很关心的问题，预计很大可能性将会和君实在同一水平线上。
从PD-1单抗产能来讲，四家本土企业均有建设属于自己的单抗生产基地，随着产品各项进度的推进，都能满足国内患者的需求，其中恒瑞位于苏州的单抗生产基地是目前四家企业中产能相对较大的一个。
从商业模式来讲，恒瑞占据较大优势。恒瑞是四家本土企业中有非常成熟体系的医药企业，有现有的商业化架构，在PD-1单抗的产能、销售渠道方面，与君实、信达相比，拥有较大优势。如若成功上市，以恒瑞强大的配套体系，销售业绩将有望成为国产PD-1单抗的龙头。
4+4格局正逐渐形成，一线企业将瓜分超过90%市场
根据米内网MED中国药品审评数据库2.0数据显示，我国在推进PD-(L)1抗体项目的国内公司已超过50家，国内PD-(L)1单抗药物市场格局已初现雏形。
从临床推进的角度来看，外企中BMS、默沙东两者强者恒强，先发优势以及自身产品的明显优势可迅速占据市场，罗氏、阿斯利康则有望通过国内癌症领域的产品线积淀获得一部分市场;国内企业方面，君实、信达、恒瑞、百济神州四家公司将是国内PD-(L)1抗体市场的第一梯队，后来者市场空间相对有限。如需要弯道超车，要么是拥有更加强大的商业推广能力，要么能在临床数据上验证新的产品能够有突破，难度可想而知，预计国内4家+国外4家企业2025年将占据国内90%以上的市场份额。
国内市场PD-(L)1竞争格局
(备注：国内非第一梯队药企未完全统计)
联合用药将是未来的PD-(L)1发展的趋势
PD-1单抗确实创造了很多奇迹，将晚期恶黑患者的5年生存率翻倍(从17%提高至34%)，将晚期非小细胞肺癌患者五年生存率翻两番(从4%提高至16%)。但是，有一个不争的事实是：PD-1单抗抗体只能使大约20%的患者肿瘤缩小，再加上一部分患者的肿瘤情况不稳定，还是会有不少患者的肿瘤会继续生长。提高PD-1单抗有效率的一大办法便是联合用药，使得1+1大于2。
国内外的第一研发梯队均在积极开展PD-(L)1单抗联合用药试验，以恒瑞为例，根据米内网中国临床公示库最新数据显示，恒瑞在国内已经开展了34项临床试验，其中联合用药试验共计20项，布局适应症数量和进度在国内都相对领先于同类企业。
2018年12月21日，恒瑞医药发布公告，旗下抗PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的国际多中心Ⅲ期临床试验与美国FDA进行了沟通，该试验即将在美国、欧洲和中国同步开展，国际化道路在逐步的推进中。2019年1月3日，恒瑞在国内正式启动了该试验，标志着恒瑞在PD-1单抗治疗肝癌领域取得了较为领先的地位。
恒瑞国内开展的PD-1联合用药临床试验
(数据来源：米内网中国临床试验公示库)
结语
PD-(L)1领域研发队伍已经处于拥挤的状态，前行者吃肉，后来者也许连口汤都喝不上。跨国药企和国内本土企业，数十家企业将互相厮杀，剩者为王，4+4格局或将慢慢形成。研发需谨慎，扎堆研发无论出于何种目的，都需要对行业有着清晰的认识。仿制药行业的残酷随着4+7集采慢慢拉开帷幕，新药研发行业的残酷也将随着生物类似药、PD-(L)1进度的逐步推进慢慢得以体现。
