如今，mRNA疫苗已经在COVID-19大流行期间被证明有效，而且目前研究人员正在调查其针对多种人类疾病的疗效，然而，科学家们对机体免疫反应持久性的担忧仍然存在，并且在接种疫苗的个体中突破性感染的高发生率突出了开发改进型mRNA疫苗的必要性。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Delayed reinforcement of costimulation improves the efficacy of mRNA vaccines in mice”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，接种mRNA疫苗后4天进行抗体疗法或能增强小鼠机体的免疫反应和疫苗的疗效。相关研究发现或能提供一些潜在策略从而推动治疗诸如HIV、冠状病毒感染和癌症等感染性疾病的mRNA疫苗的开发。

在COVID-19大流行期间，mRNA疫苗被证明在治疗SARS-CoV-2引起的严重感染和死亡方面非常有效，这些疫苗能利用在实验室工程化改造的mRNA来产生病毒蛋白，从而激活宿主机体的适应性免疫反应。尽管能有效降低严重的SARS-CoV-2感染，但当前的mRNA疫苗在免疫持久性方面表现出了一定的局限性，通常需要多次加强剂量才能提高疫苗的疗效，而且目前并不能完全预防突破性感染，这或许就强调了开发改进型疫苗策略的需要和必要性。

这项研究中，研究者Penaloza-MacMaster及其同事调查了通过使用共刺激抗体来加强称之为4–1BB的共刺激反应是否能增强mRNA疫苗的疗效。Penaloza-MacMaster说道，T细胞需要至少两个关键信号才能激活，即抗原和共刺激因子，这就好像要启动一辆汽车，抗原是钥匙，其能与T细胞完美匹配来开启车辆，但同时你也需要踩下油门踏板，这就是共刺激。然而，同时使用这两种信号或许会适得其反，正如此前研究发现的那样，在接种疫苗时提供共刺激抗体来增强T细胞反应的尝试目前或许并未成功。

这或许就能促使研究人员深入探索是否将共刺激疗法延迟到初始mRNA疫苗接种后几天是否能更好地支持机体的T细胞激活并改善疫苗的疗效。研究者表示，在你踩下油门踏板之前，你似乎还需要拧一下车钥匙让车预热一下。首先，研究人员利用多种mRNA疫苗来接种免疫小鼠，随后在疫苗接种时或接种4天后给予低剂量的4-1BB共刺激抗体，这些能促进T细胞激活的抗体此前在自身免疫性疾病和癌症免疫疗法中进行过测试，并且被证明在低剂量使用下是安全的。研究人员发现，在接种疫苗时给予低剂量的4-1BB共刺激抗体并不会明显增强小鼠机体的免疫反应，然而，将这种疗法延迟4天或能明显改善CD8+ T细胞的反应并增加多种mRNA疫苗的免疫反应的持久性，包括针对SARS-CoV-2、HIV-1和癌症的疫苗等。

研究者Penaloza-MacMaster说道，我们观察到了mRNA疫苗的功效有所改善，接种疫苗几周后，研究人员将小鼠暴露于多种病原体中，在第4天时让其接受延迟共刺激疗法，相比未接受该疗法的小鼠而言，接受疗法的小鼠能更加有效地清除机体的感染，这种第4天疗法也能改善癌症疫苗的疗效。这些研究发现强调了共刺激时间对于改善mRNA疫苗疗效并减少突破性感染的可能性的重要性。

这些研究数据也保证了对免疫学经典教科书模型的重新评估，该模型提出，T细胞必须同时接受抗原和共刺激，尽管这两种信号对于T细胞激活而言是必不可少的，但本文研究数据表明，其二者之间的时间间隔也能增强疫苗接种后的T细胞反应。综上，本文研究结果表明，共刺激作用的延迟强化或能发挥一定的免疫学效益，并能为开发治疗人类感染性疾病和癌症的更有效的mRNA疫苗提供新的研究见解和基础。

参考文献：

Sarah Sanchez,Tanushree Dangi,Bakare Awakoaiye，et al. Delayed reinforcement of costimulation improves the efficacy of mRNA vaccines in mice, Journal of Clinical Investigation (2024). DOI:10.1172/JCI183973.