I型干扰素（IFN-I，Type I interferon）和IFN-γ能通过促进机体的T细胞反应来促进抗肿瘤免疫，矛盾的是，IFN-γ能通过激活免疫检查点来促进T细胞的耗竭，这些不同反应的下游调节机制目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Opposing tumor-cell-intrinsic and -extrinsic roles of the IRF1 transcription factor in antitumor immunity”的研究报告中，来自加利福尼亚大学David Geffen医学院等机构的科学家们通过研究揭开了名为干扰素调节蛋白（IRF1，interferon regulatory factor）的特殊蛋白在癌症进展和疗法反应中的作用及细节信息，有望为帮助改善癌症免疫疗法的疗效提供新的见解。

文章中，研究者揭示了IRF1如何阻碍和帮助机体的免疫反应抵御肿瘤，这取决于IRF1蛋白是在哪些细胞中被发现的。Philip Scumpia教授说道，我们都知道，IRF1在调节机体的抗肿瘤免疫力方面扮演着至关重要的角色，然而关于IRF1是否会促进或抑制机体的抗肿瘤免疫力，仍然存在着相互矛盾的报道，让我们惊讶的是，IRF1的作用取决于表达它的细胞，这或许就能解释这些相互矛盾的报道了，我们的研究发现为理解IRF1以及其在免疫疗法中的作用增加了复杂性。

如今，免疫疗法在癌症治疗中依然是一种强有力的手段，其能通过利用机体的免疫系统来识别并攻击癌细胞，尽管免疫疗法能成功治疗某些类型的癌症，且能让一些患者发生长期的疾病缓解，但其仍然无法对于所有患者有效。理解诸如IRF1等蛋白发挥作用的机制或能帮助有效改进人类免疫疗法策略，并使其对更广泛的患者有效；为了解析IRF1在肿瘤生长和免疫反应中扮演的关键角色，研究人员观察了当IRF1在肿瘤细胞和周围细胞中缺失时到底会发生什么。

研究者Prabhat Purbey说道，此前我们研究发现，暴露于电离辐射（ionizing radiation，一种众所周知的癌症疗法）中的细胞能通过IRF1来诱导机体的免疫反应，于是我们就想通过研究观察是否IRF1也能在生长的肿瘤中调节相类似的免疫反应。首先，研究人员开发出了多种肿瘤细胞的IRF1缺失克隆，并将这些遗传修饰的肿瘤生长与正常肿瘤的生长进行比较，随后利用组织学手段和流式细胞计数方法来评估免疫细胞的浸润情况，紧接着，研究人员分析了免疫检查点阻滞疗法（一类免疫疗法）对这些肿瘤所产生的影响，同时还进行了单细胞RNA测序来理解免疫细胞的激活状态。

研究人员发现，肿瘤细胞中IRF1的存在实际上能通过促进T细胞的耗竭和影响toll样受体和I型干扰素反应来削弱宿主机体的免疫反应，这一点之所以会发生，因为肿瘤细胞中的IRF1能增加多种免疫检查点的水平，包括IDO-1和PD-L1，这些蛋白质能抑制T细胞的活性，并能改变参与抗原呈递的蛋白质的表达。然而，IRF1对于免疫细胞的发育、招募以及细胞毒性T细胞和自然杀伤性细胞的功能至关重要，细胞毒性T细胞和自然杀伤性细胞是能直接攻击肿瘤细胞的关键免疫细胞。研究者Scumpia说道，这些研究发现表明，减少肿瘤细胞中的IRF1水平或在免疫细胞激活它，就能通过增强机体的天然抗肿瘤免疫力来增强癌症疗法的疗效，如今我们更清楚地理解了IRF1在哪里能影响免疫疗法的疗效，以及如何对其调整来帮助抵御癌症。

尽管后期研究人员需要更多的研究，来阐明是否靶向作用肿瘤细胞或免疫细胞中的IRF1就能在肿瘤生长后产生益处，但这项研究或能帮助阐明为何IRF1会在不同的癌症情况下被证明是一种障碍或一种帮助。以一种特定的方式来操控IRF1的潜力或能改变我们对待癌症免疫疗法的方式，研究人员的目标就是将这些研究发现转化为新型疗法，从而为癌症患者带来希望并改善其治疗结局。

综上，本文研究中，研究人员发现，肿瘤细胞中IRF1的表达会抑制宿主机体IFN-I和IRF1依赖性的抗肿瘤免疫力，从而促进癌细胞的免疫逃逸和肿瘤的生长。

参考文献：

Prabhat K Purbey, Joowon Seo, Manash K Paul, et al. Opposing tumor-cell-intrinsic and -extrinsic roles of the IRF1 transcription factor in antitumor immunity, Cell Reports (2024). DOI:10.1016/j.celrep.2024.114289