9月26日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网发布《治疗卵巢癌新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，以提高新药研发效率。本指导原则首先介绍了起草指导原则的背景以及卵巢癌诊疗现状，之后从新药临床开发的探索性阶段和确证性阶段介绍了方案设计需关注的重点问题，对治疗卵巢癌新药临床研发的技术考虑要点进行详细阐述。

一、前沿

卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，而病死率却居于首位，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。由于发病隐匿，早期症状不明显，因此70%的患者确诊时已处于晚期，5年生存率仅有40%。随着抗血管生成靶向治疗、PARP抑制剂等进展改变了卵巢癌的治疗模式，从而大幅度提高了其生存率。随着卵巢癌患者生存期的不断延长，对新药临床试验设计和终点选择带来了挑战。现有的指导原则尚不能涵盖和专门针对卵巢癌的临床试验设计的考虑，本指导原则旨在阐述当前卵巢癌新药临床试验一般性设计和审评考虑，为抗肿瘤药物研发人员在卵巢癌临床试验设计和终点选择方面提供参考，提高研发效率，使患者早日获益。

本指导原则适用于支持药物卵巢癌适应症注册的临床试验设计及其终点选择。本指导原则涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的一般原则。本指导原则所涉及的观点代表当前中国国家药监局（NMPA）对卵巢癌临床试验设计和终点选择的审评认识，不能涵盖在抗肿瘤新药研发中遇到的所有情况，鼓励研发人员探索科学创新的终点和试验设计，并及时与NMPA的审评部门沟通和交流。

二、背景

（一）卵巢癌治疗预测相关生物标志物

卵巢癌的风险因素包括年龄、生殖风险因素、肥胖、吸烟、生活方式、环境危险因素以及家族史和遗传风险因素。其中家族史及遗传因素与卵巢癌发生发展的病理生理及分子机制有着密不可分的关系。目前已知与卵巢癌相关的遗传易感基因约有20个，其中以 BRCA突变较常见且影响最为显著。流行病学统计结果表明妇女一生中患卵巢癌的风险仅为1%左右，而BRCA1和BRCA2胚系突变携带者在一生之中发生卵巢癌的累积风险高达54%和23%，是卵巢癌的高危人群。此外，相关的基因还包括林奇综合征相关基因（MLH1、MSH2、MSH6、PSM2、EPCAM）、ATM、BRIP1、PALB2、RAD51C、RAD51D等。随着对卵巢癌发病机制的深入研究和精准医学的发展，发现了越来越多与卵巢癌发病和治疗相关的基因及与其相关的生物标志物，并可以用来精准筛选靶向药物治疗获益人群，亦可在药物临床研发中用于受试人群选择。

（二）卵巢癌诊疗现状

手术和化疗是卵巢癌治疗的主要手段。早期卵巢癌（I期、II期）应实施全面分期手术，低危患者术后可观察，高危患者后续应进行含铂化疗3-6个周期。晚期卵巢癌（III期、IV期）目前标准的一线初始治疗方案为最大程度的肿瘤细胞减灭术以及随后的含铂方案化疗。虽然初期治疗效果满意，但至少70%的晚期患者会在3年内复发，并最终会对化疗产生耐药性，进而导致死亡。

三、探索性临床试验

探索性临床试验在新药临床研发过程中起着十分重要的作用，通过对卵巢癌肿瘤生物学特征和病理生理过程的深入研究，结合药物的作用机制以及临床前研究结果，选定适合的人群和最能体现新药作用特点的有效性研究终点进行探索性试验，一方面为后续的确证性临床试验设计和终点选择提供重要依据，另一方面也能通过探索性临床试验数据的有效性和安全性结果，决定加速临床试验或及时终止研发。

四、确证性临床试验

在开展确证性临床试验前，应全面评估前期临床试验数据的充分性，以患者临床获益为最终目的来设计确证性临床试验。同时由于药物研发时间较长，而今临床实践变化较快，建议在开展确证性临床试验前充分考虑开展时的临床实践情况，并预见试验开展过程中可能发生的临床实践变化，以利于充分验证入组患者当前的临床获益。建议在试验开展前与监管机构进行充分的沟通交流。

五、小结

卵巢癌是抗肿瘤药物的研发热点，伴随着新药研发，有关治疗的证据链日益丰富，药物临床试验的设计和终点选择趋于复杂。在现阶段，延长生存时间和提高生活质量仍是晚期肿瘤治疗的核心目标，临试验的终点选择均以能够客观、高效反映肿瘤治疗的临床获益为原则。科学的进步必将推动抗肿瘤药物的研发，鼓励申请人、临床专家与监管机构积极沟通，并且探索创新的试验设计和研究终点。本指导原则将基于卵巢癌的临床实践适时进行更新。