精彩内容

日前，正大天晴药业首家提交磷丙替诺福韦片的上市申请并获得CDE受理，原研厂家吉利德的产品还未在国内上市。磷丙替诺福韦片是乙肝一线治疗药物替诺福韦二吡呋酯的升级版，具有耐药性低、无肾毒性、更好的骨骼安全性、低剂量同等疗效等优势，成为全球备受瞩目的“乙肝神药”。

国内乙肝治疗药物研发现状

病毒性肝炎已经成为全球性的严重的公共卫生问题，据世界卫生组织发布的《2017年全球肝炎报告》数据显示，目前全球约有3.25亿人感染慢性肝炎，其中约有2.57亿人患有乙型肝炎。中国是乙肝大国，慢性乙肝病毒携带者约1.2亿人，慢性乙肝患者3000万人，得到治疗的仅有200万人，不足总数的1/10，未来乙肝用药需求及市场规模仍然巨大。

目前没有彻底治愈慢性乙肝的方法，在国内常用的抗乙肝药物主要包括免疫调节剂(干扰素)及直接抗病毒药物(口服核苷类药物)两种。干扰素不良反应明显、给药途径不方便、价格昂贵，市场提升空间有限，虽然直接抗病毒药物存在耐药性的缺陷，但其在乙肝治疗领域的应用日益广泛。

表1：国内5种直接抗乙肝病毒药物对比

(来源：米内网数据库)

目前国内常见的乙肝直接抗病毒药物包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯等，其中拉米夫定耐药性问题日益凸显，阿德福韦酯耐药率较低，但抗病毒作用弱，替比夫定在耐药和抗病毒作用方面均无明显优势，一直不温不火，恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯凭借给药方便、抗病毒效果好、低耐药的优势而被全球各大指南推荐作为乙肝治疗的一线长期治疗药物。

磷丙替诺福韦片：备受瞩目的“乙肝神药”

2017年4月20日，欧洲肝脏研究学会发布了最新的乙型肝炎管理指南(2017版)，其中对初治慢性乙肝患者的一线首选核苷(酸)类似物治疗方案，在原有的富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩替卡韦基础上，增加了磷丙替诺福韦。对于患有肾脏疾病或骨骼疾病和/或有发生上述疾病风险的患者，特别是曾经有过核苷类似物暴露的人群，指南推荐首选磷丙替诺福韦治疗。

磷丙替诺福韦片，又称富马酸替诺福韦艾拉酚胺片，英文名为Tenofovir alafenemide fumarate(TAF)，是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，可用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝病毒(HBV)感染。原研厂家吉利德的TAF(商品名Vemlidy)于2016年11月10日在美国获批上市，2016年12月19日在日本获批上市，2017年1月9日获得欧洲EMA批准上市，成为欧洲近10年来首个获批上市的乙肝新药。

TAF是替诺福韦二吡呋酯(TDF)的升级版，TDF作为国外乙肝初始治疗首推药物，抗病毒效果强，而且具有多年零耐药数据，唯一的缺点是长期服用可能对肾脏和骨密度造成损伤。TAF克服了部分TDF的缺点，且III期试验研究的96周疗效和安全性结果显示，TAF在保持较高病毒抑制率的情况下，没有发现耐药。TAF具有耐药性低、几乎无肾毒性、更好的骨骼安全性、十分之一剂量即可达到TDF同等药效的优势，可以说是目前治疗乙肝的最好药物。

吉利德于2001年通过PCT途径申请了Vemlidy的化合物专利，在全球范围进行了该化合物的保护。目前，TAF的化合物专利在中国、欧洲、日本、美国等均获得授权，最早于2021年7月在中国、欧洲和日本到期，2022年5月在美国到期。继化合物专利之后，吉利德又针对Vemlidy申请了盐类、制备方法、联合用药、制剂等外围专利，从专利到期时间来看，国内仿制药的上市至少要在2021年以后。

截至目前，吉利德的Vemlidy还未在国内上市。10月22日，正大天晴药业以仿制药3类提交了TAF仿制药的上市申请，双方围绕这款重磅乙肝新药的专利博弈应该会很激烈，正大天晴可以通过专利挑战的方式突破原研专利壁垒，赢得仿制药提前上市销售的机会，吉利德也可以通过专利侵权诉讼的方式捍卫原研药的独家市场。

首仿+改良创新，目标锁定全球“乙肝神药”

表2：磷丙替诺福韦片申报情况

(来源：米内网MED中国药品审评数据库2.0)

据米内网MED中国药品审评数据库2.0数据，从磷丙替诺福韦片的申报情况看，正大天晴药业以仿制药3类的注册分类申请上市，10月22日已获得CDE承办;江西青峰药业也以仿制药3类申报上市，10月29日获得CDE承办;原研厂家吉利德以进口5.1的注册分类申请进口，于2017年10月获得CDE承办，目前处于“在审评审批中”状态;吉立亚(杭州)医药以新药1类的注册分类申请临床，目前已获批临床。

吉利德的磷丙替诺福韦片于2017年12月被CDE纳入优先审评，2018年1月，国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心(CFDI)发布公告，计划对31个药物临床试验数据自查核查品种开展现场核查，吉利德的磷丙替诺福韦片赫然在列。

图1：正大天晴药业艾酚福韦片审评轴

(来源：米内网MED中国药品审评数据库2.0)

除了TAF首仿申报上市，正大天晴药业还布局了TAF的改盐改构产物--艾酚福韦片，该产品是以新药2.1的注册分类进行申报的，其临床申请于2016年11月获得CDE承办，受理号为CXHL1600233，2017年6月获批临床。

化学药品注册分类改革工作于2016年3月4日正式实施，虽然新药2.1类设置了诱人的3年保护期，但要求具有明显临床优势，以致于新注册分类实施了很长一段时间仍无人问津。据米内网数据，正大天晴药业的艾酚福韦片是新注册分类实施后首个按照新药2.1类进行申报的药品。

表3：正大天晴药业2018年上半年销售过亿的肝病用药

(来源：上市公司中报)

纵观正大天晴药业的产品线，改良创新也是其研发特色之一，据中国生物制药2018年半年报数据，在肝病用药领域，正大天晴药业有5款产品销售过亿，主力产品恩替卡韦分散片(商品名润众)、异甘草酸镁注射液(商品名天晴甘美)均为成功的改良创新典范。

天晴甘美、天晴甘平是针对甘草酸制剂进行改良，从异构体拆分到剂型改造再到增加适应症，使得正大天晴药业的甘草酸制剂产品不断更新迭代，迄今仍是公司主力产品，长盛不衰;润众规避了原研药的工艺技术和制剂专利，对恩替卡韦的剂型进行改造，此外公司还按照旧4类(改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基)申报了马来酸恩替卡韦片(商品名天丁)，并在2012获国家药监局批准。

资料来源：米内网数据库、上市公司公告