米内网(研究员 lily-cha)人体的肝脏是药物清除、生物转化和分泌的主要场所。肝脏常能通过多种机制适应低水平的肝毒性,然而当药物代谢过程中毒反应性产物的产生超过他们能安全排泄的速率时就会引起肝损伤。
药物性肝损伤( drug induced liver injury,DILI) 是指药物在治疗过程中,由于药物本身或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾病。目前已发现有上千种药物可引起肝损害,其中包括医学处方药及人们因治疗、营养等目的使用的非处方药和中草药。药物性肝病约占所有药物副作用的6%,所有黄疸和急性肝炎患者的5%,并且是引起爆发性肝衰竭的重要病因之一。它既可以发生在原本有严重肝病患者身上,也可以发生在以往没有肝病史的健康人身上。
现有公开资料显示,药物性肝损伤已成为过去50年药物因安全性问题撤市的最常见原因。近期,CFDA一则关于停止生产销售使用酮康唑口服制剂的公告(2015年第85号)吸引了大众的眼球,通知称治疗真菌感染的酮康唑口服制剂因存在严重肝毒性不良反应,使用风险大于效益,即日起停止酮康唑口服制剂在我国的生产、销售和使用,撤销药品批准文号。而另一例被通报肝损伤的中成药壮骨关节丸却因未退市近日引发众多媒体的质疑。其实在过去的50多年间因药物性肝损伤撤市的药物不少,其中FDA的1975~2007年撤市的77种药物中,肝损伤药物最多,为11种,占比14%。
表1 部分英美及我国等因药物性肝损伤退市的药物
引起药物性肝损伤大多与遗传变异、细胞因子环境、免疫状态、性别年龄、食物、有毒药物、药物治疗时间等等有关。虽然药物性肝损伤中只有部分是由有剂量依赖的毒性药物引起,但是近些年来,随着药物滥用等情形愈演愈烈,各种药物引起肝损伤病例报道呈增多趋势,而药物性肝损伤还常引起急性肝衰竭的发生,极易导致死亡。在中国,药物性急性肝衰竭的死亡率极高,有专家称,即便患者及时接受了肝脏移植手术,它的死亡率仍可达20%~40%,因此重视药物性肝损伤的危害十分必要。
图1 欧美国家药物性肝损伤的发生率
图2 中国药物性肝损伤的发生率
由于重视程度不够,近年来由药物引发的肝损害事件频发,药物性肝损伤已经与皮肤黏膜疾病和药物热等排在了不良反应报告的前几位。
临床上,药物性肝损伤表现多样,不具有特异性,其表现与急性病毒性肝炎、肝脏脂肪变、急性胆囊炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁淤积胆管炎、急性或者亚急性肝小静脉闭塞症、自身免疫性肝炎、隐源性肝硬化可能相似。容易引起药物性肝损伤的主要药物有中草药、抗菌药、化疗药及结核药等。
表2 部分易引起药物性肝损伤的在用药物
雷公藤及其成药是治疗风湿类等自身免疫性疾病的经典用药,雷公藤因能选择性地影响免疫活性细胞的cGMP代谢,提高cAMP/cGMP比值,使机体对自身抗原产生耐受,从而减轻或抑制自身免疫性疾病的发生,因而广泛应用于风湿性疾病患者。近年来随着抗肿瘤等的新治疗作用的发现,雷公藤制剂已然成为中药研发的热点,各种研究论文层出不穷。但上市品种还是以抗风湿等为主要适应症,目前市场上的雷公藤制剂包括片剂、软膏剂,除有雷公藤药材入药的复方制剂外,其以有效成分入药的也不少,多为萜类及甙类等。而其有确切结构的有效单体(5R)-5羟基雷公藤内酯醇的原料和制剂,也由上海药物研究所以化药1.1类进行了申报,并获得了进行临床试验的资格。
雷公藤作为一个临床应用历史悠久的药材,它的毒性也是众所周知,历代中药典籍均标示其性味为“大毒”,它对中枢神经系统有大伤害,并易引起肝脏及心脏的出血和坏死。临床中毒症状有头晕、心悸等,以及肝肾区疼痛、血粪等。通过解剖实验动物,可以发现其心肌出现颗粒性变、肝脏灶性坏死。
为了使古老中药焕发青春,中国科研人员将雷公藤提取物中最具代表性且生物学毒性巨大的活性成分雷公藤内酯醇进行了结构修饰优化,得到了全新的化合物(5R)-5羟基雷公藤内酯醇,在保留免疫抑制活性的同时,大大降低了雷公藤内酯醇类化合物的毒性。
不久前,CFDA公布《2014国家药品不良反应监测年度报告》等相关报告,再次引发百姓对医疗药品类等不良反应的关注。鉴于目前市场上引起药物性肝损伤的药物众多,该类损害自然引发了人们的关注,而怎样防范及治疗则成为大家最为关心的问题。
如果按急性药物性肝损伤国际共识来分型,肝细胞型占比最大,胆汁淤积型较小,混合型居中。而在防范方面,严格根据药物适应症拒绝滥用,是预防药物性肝损伤发生的最重要措施;另外停用和防止重新给予引起肝损伤的药物是治疗的关键;而早期清除和排泄体内药物是成功处理大多数药物性肝损伤的另一关键。如果是重症药物性肝损伤导致肝衰竭、重度胆淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时,肝移植是最后的手段。
对已产生药物性肝损伤的患者而言,治疗药物的选择很重要,目前已有的药物包括抗氧化剂、保护性物质的前体、一些干预剂及修复剂等。对于欧美最易引起肝损害的对乙酰氨基酚,常用乙酰半胱氨酸对症治疗;而对于药物性淤胆类型,则熊去氧胆酸是经典用药。
表3 部分治疗药物性肝损伤的药物
关于药物治疗的预后情况,大多数成人患者呈现良好状态,但肝衰竭者较差。由于药物性肝损伤具有较高的发生率及病死率,同时是使上市药物退出临床应用的的常见原因。因此对企业而言,研发上应兼顾药物的安全性、有效性,当安全性问题较为突出时,可以考虑对化合物结构进行改造,以达到增效减毒的目的,如从雷公藤的有效成分通过改造得到(5R)-5羟基雷公藤内酯醇等;对掌握处方权的医生而言,应多进行相关知识的培训,戒除开大处方用大剂量的习惯,仿止过度医疗;对患者而言,常言道“是药三分毒”,可以通过加强身体锻炼,增强体魄以减少对药物的依赖;政府层面,发现药物不良反应及时发布相关消息,并在药物注册方面加强对药物药理毒理临床试验的监测。这样,通过多方面共同努力,达到预防和减少此类情况的发生。