米内网(研究员 lily-cha)1994年在开罗召开的国际人口与发展大会具有里程碑的意义,在这次会议上179个国家共同签署了《国际人口与发展大会行动纲领》,提出了“人的全面发展”、“生殖健康”等新概念,它标志着一个新时代的来临。正是这一年大会发出了2015年人人享有生殖健康作为全世界共同奋斗目标的宣言。生殖健康表示人们能够有满意而且安全的性生活,有生育能力,可以自由决定是否和何时生育及生育多少。

人是感性动物,并不能自主地决定生育多少,这时外界的干预措施就显得很重要。避孕药和避孕器械的应用由来已久,避孕药可以决定生育与否,避孕套在解决生育与否的同时还能预防性传播性疾病,因而在全球范围应用十分普遍。由于避孕药物及器械的存在,人类不必担心意外怀孕和感染疾病,此类发明大大提高了人类的生活质量。

药物拼工艺

2015年1月31日,有“避孕药之父”之称的斯坦福大学荣誉化学教授卡尔.杰拉西因癌症并发症逝世,享年91岁。此新闻一出把人们的视线带入了避孕药的发展历程。1951年,正是由他带领的研究团队合成了最早问世避孕药的关键要素炔诺酮。1973年杰拉西因对新型避孕药的贡献而获得美国科技成就的最高奖项“国家科学奖”。由炔诺酮开始,人类追求更多高效、安全、实用的避孕药物的道路上没有停步,现在成功研制出的既有长效、速效、内服、外用等以预防为主的避孕药剂,又有具有抗早孕作用的催经止孕药和绝育药等。不管事哪种避孕药,其作用机制基本都以抑制排卵,改变宫颈粘液的物理性质,改变子宫内膜的形态,改变输卵管蠕动和分泌、影响精子或受精卵在输卵管内的正常运行、使其与内膜发育不同步、从而干扰受精卵着床等等为主。由于避孕药能够通过多个环节阻止妊娠,避孕效果大多高达九成以上,因而受到人们的亲睐。在临床应用的过程中,人类正不断地通过工艺创新等手段来提高使用的舒适度和便利性。

一般而言,避孕药的发展大致为: ①降低雌、孕激素剂量以减少副反应,从而减少对心血管、内分泌等的影响;②合成不同类型、新的、具有高活性的孕激素如第二代的左炔诺孕酮和第三代的去氧孕烯和孕二烯酮以及更多更新的产品;③改变剂型: 有口服短效、长效、和单方孕激素制剂, 针剂和缓释剂(如阴道环和皮下埋植剂等),以达到使用简便和长效的目的。

在通过降低剂量来减少副作用方面,我国早在60年代通过对引进的国际最初上市的高剂量口服避孕药(炔雌醇0.05mg和炔诺酮2.5mg复方制剂)进行减少剂量的研究,成功将剂量减少到现常用的1/4剂量(即复方避孕片1号含炔雌醇0.035mg和炔诺酮0.625mg),首创了国际公认的低剂量口服避孕药,此类产品在保证满意避孕效果的同时,减少了对心血管等系统的不良反应。

在追求高效方面,左炔诺孕酮的活性是炔诺酮的100倍,它是在炔诺酮的C13引入亚甲基而来,其右旋体无生物活性,左旋体通过拆分得到左炔诺孕酮,米内网生殖系统调节剂数据显示,左炔诺孕酮的市场份额多年来一直高居榜首,显示其高度的市场接受度,但由于生产厂家众多,企业的利润摊薄;而排名第二的屈螺酮炔雌醇为拜耳的独家品种(商品名:优思明)则要好得多,它是屈螺酮和炔雌醇的复方制剂,其中屈螺酮为第四代甾体类避孕药。

图1 2014年避孕药市场TOP10产品情况(城市公立医院样本数据)

在改变剂型方面,研究开发呈现多样化趋势,。避孕针、皮下埋植剂等剂型的出现,将女性从频繁的服药中解救出来。如以庚炔诺酮配伍戊酸雌二醇制成复方针剂, 每月只需注射1针;而甲孕酮避孕针,则只需每3个月注射1针。以左炔诺孕酮为有效成分的6根型Norplant和2根型Jadelle的皮下埋植剂,采用的是骨架和膜透过技术,即将药物结晶、与硅橡胶按比例均匀混合制成骨架型小棒、外包硅橡胶薄膜,此剂型释药均匀缓慢、吸收也较慢,故血药浓度比较平稳,使用年限为5年。

器械拼材料

除药物外市场可选择的避孕器械也多种多样,有避孕环、避孕套等,由于现有避孕药及避孕环等不能预防性传播性疾病,而避孕套能发挥这方面的功能,因此研发兼具避孕和预防性传播性疾病(尤其是凶猛的艾滋病)的含药避孕套成为时下热点。今年1月国家卫生计生委发布消息显示,我国2014年新报告艾滋病感染者和病人10.4万例,较前年增加14.8%,虽然疫情总体上继续控制在低流行水平,但也不能掉以轻心。

人类发明避孕套的初衷并非为了预防性病,而是为了生理的需求。早在17世纪末,英国医师约瑟夫.康德姆(Joseph condom)发明了近代避孕套, 避孕套英文“condom”就源于发明者的名字。当时的材料是小羊的盲肠, 比较柔软、舒适。1844年美国人Hancock和Goodyear发明了橡胶硫化工艺,他们将人工合成的生橡胶与硫磺加热处理, 把橡胶变成一种坚固而有弹性的材料, 羊肠避孕套逐渐被革命性的硫化橡胶避孕套所替代。这种避孕套能更加安全有效的避孕,而且价格低廉。1883年,荷兰物理学家阿莱特.雅各布博士发明了第一个天然乳胶避孕套,它具有更好的弹性和柔韧性,更高的耐拉强度和不易出现微孔,从而代替了硫化橡胶避孕套。20世纪90年代初,非乳胶材料-聚氨酯类避孕套被研制成功,极大的丰富了避孕套的材料种类。

虽然目前市面上普遍应用的是天然乳胶类型的避孕套,但是在此基础上也有了创新,聚异戊二烯合成避孕套就是在此基础上的一个小创新,由于天然乳胶是来自天然橡胶树,主要成分是橡胶成分、水、蛋白质、脂肪酸,还有天然的树脂等非橡胶成分,有时可能会产生蛋白质过敏等反应。聚异戊二烯是天然乳胶的主要成分,而工业合成的聚异戊二烯,分子结构与天然乳胶完全相同,与天然乳胶相比更加纯净,且不易引起过敏是其最大的优点,此外还具有伸长的倍数更大、弹性更好等优点。目前国内已有泰国SURETEX LIMITED及国内少数几家企业的产品上市。聚氨酯女用避孕套则是上世纪80年代后期,因艾滋病/性病迅猛传播的形势促使人们研究改进屏障避孕法而来,从提出结构设想到最终产品获得FDA批准上市花费了5年的时间,随后通过采用溶液浸渍法研制出聚氨酯男用安全套也获得FDA批准上市。聚氨酯是一类在主链上含有许多氨基甲酸酯基团(-NHCOO-)的高分子聚合物。其特点是材料强度好、不易破损,使用安全性较高;并且性质稳定,贮存稳定性好过乳胶且无乳胶过敏反应。目前国内市场已有日本Okamoto Industries和国企的产品上市。近几十年来,艾滋病/性病传播已日益成为损害公众健康和社会稳定及国家安全的严重问题。避孕套的出现不但解决了避孕的问题,也成为了应对上述疾病传播的最有效的手段,因而对人类来说十分重要。人类在避孕和防治疾病的同时,不断在材料等方面推陈出新,在保障女性健康的同时提高使用的舒适度,使女性的生活质量有了一个大的飞跃。

表1 部分避孕套的批文情况

到目前为止,避孕药及避孕器械在控制世界人口增长、减少非意愿性妊娠,降低疾病传播及保护妇女健康等方面发挥了巨大作用。其临床应用的数十年间,工艺及材料等方面的研究创新从未停止。随着相应生殖医学学科的迅速发展,避孕药及相关产品的研究也将获得更大进展。