米内网(研究员 lily-cha)11月6日CFDA起草了《药品上市许可持有人制度试点方案(征求意见稿)》和《化学药品注册分类改革工作方案(征求意见稿)》，向社会公开征求意见，11月11日又出台《关于药品注册审评审批若干政策的公告》第230号令。政策的密集出台指向明确，鼓励创新、提高仿制药质量、解决注册申请积压以及严厉打击弄虚作假的沉疴。

短时间内众多政策的出台引起了行业内热烈的讨论，专家支招、同行辩论、媒体跟进等俨然成为了潮流。对于Ⅰ类新药由“中国新”转变为“全球新”，大家已有一些心里预期，只是苦了那些对原3类新药情有独钟的企业和机构。而对Ⅱ类改良型新药的变化让人有些猝不及防，特别是新2.2和2.5类中原属于5、6类化药里面的内容引发的疑问不少。由于Ⅱ类改良型新药的申报资料要求等同于Ⅰ类新药，意味着原来某些唾手可得的简单改剂型及增加规格的申报现在变得无比的艰难，怎么办?

此次征求意见稿中关于化学药品注册分类的重新定位，可以说给企业带来的是颠覆性的变化。如何适应新的变化，不少企业表示：坚决做新药!那么好了，接下来是，做哪一类和怎么做的问题。对于Ⅰ类由“中国新”变为“全球新”的药物，申报资料要求变化不大，钟情于此的企业不必改变自己的轨迹勇往直前可达目的地。Ⅱ类改良型新药变化不小，企业和机构需仔细甄别，根据自身优势选择合适自己企业发展方向的产品很重要。

此次征求意见稿将Ⅱ类改良型新药分为了五小类，监测期有3年和4年的差别，其中2.1、2.4、2.5类为3年，2.2、2.3为4年。由于意见稿明确规定，改良型新药是在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、给药途径、适应症、用法用量、规格等进行优化，且具有明显临床优势的药品，所以综合来看，经此一变有些类别机会凸显、有些类别则成本陡增，企业需要耐心分析找准自己的方向。

2.1类改良型新药 含有对已知活性成份成酯、成盐(包括含有氢键或配位键的盐)，或者形成其他非共价键衍生物(如络合物、螯合物或包合物)，或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的原料药及其制剂。

点评：此类改良类新药在国内外都较为流行，机会也很不错，如阿斯利康原研药耐信，其活性成分就有用于口服的埃索美拉唑镁缓释胶囊/缓释混悬剂，以及用于注射用的埃索美拉唑钠。它们的碱基不同，剂型有所差别。耐信曾经创造了辉煌的战绩，屡次上榜全球销售药TOP25榜单。几年前韩美曾经以埃索美拉唑锶的方式申请新药，想绕开专利获得批准，结果没有成功，因为相对于原研药来说，没有证据证明其具有明显的临床优势，拒批在所难免，这是应该避免的。

2.2类改良型新药 含有已知活性成份的新剂型(包括新的给药系统)和/或给药途径的制剂。

点评：此类改良新药包含或部分包含在原注册2、3、5类中，此种创新在国内外也很普及。如用于治疗和预防冠心病的硝酸甘油，一般片剂等给药途径是舌下含服，通过黏膜吸收迅速而持久;而注射剂则是采用稀释后静脉滴注，临床用于降低血压或治疗心力衰竭。

已知活性成分的新剂型的创新则两极分化，有技术含量的一类制剂将脱颖而出，而简单改剂型的类别可能由于高额的成本将退出市场。先说优势，相对于新化学实体药投入多、风险高且难度大而言，开发新型释药系统具有成本低、周期短、见效快等特点。各大制药巨头均有成功案例可寻，如阿斯利康治疗精神分裂的药物“思瑞康”连续4年销售过十亿美元，它采用的是缓释技术;同样强生治疗抑郁症的药物“恒德”连续6年销售过十亿美元，它采用的是微球制备技术等等。看上去美妙的战绩确实令人鼓舞，但殊不知此类前沿制剂与药物本身的性质、辅料、工艺等密切相关，并非一般企业几个实验就可以做到。且不说与此类剂型最为密切的辅料，大多为欧美几家大制药集团所垄断，更不用说国内的辅料企业小而散是不争的事实，想在该领域与欧美一争高下暂时是不可能完成的任务。但是由此优胜劣汰出有真正实力的企业从事此项研发，将会是一个很好的方向。

再说成本，由于改剂型原属于5类，企业为了招标等方便，简单地将片剂改为胶囊等早已不是什么新闻，由此造成CDE审评积压市场同质化严重也不奇怪。此次将此类提升为2类新药，意味着申报资料将比照1类新药来做，申报成本陡增数倍或数十倍，让人望而却步。企业会做何选择，一目了然。

2.3类改良型新药 含有已知活性成份的新复方制剂。

点评：此类改良型新药的开发楷模当属吉利德，吉利德是艾滋病(HIV/AIDS)领域的绝对领导者，其产品Atripla、Stribild、Complera、Genvoya等均为核苷和/或非核苷逆转录酶抑制剂已知成分组成的复方制剂，产品销售一路看涨。现在它又将这种优势用到了丙肝药的研发上，在Sovaldi获得巨大成功后，其丙肝鸡尾酒疗法ledipasvir/Sovaldi的复方产品Harvoni也获得批准。当然百时美施贵宝、强生等其他制药巨头也没有闲着，这类制剂的研发和市场竞争同样激烈。相比于新分子实体的开发，此类新药开发风险明显小很多，对于某些深耕某领域的企业而言，可以大展拳脚。

2.4类改良型新药 含有已知活性成份的新适应症的制剂。

点评：以笔者看法，此类改良型新药的开发不亚于一类新药开发。如果仅仅为某些适应症的外延，难度相对还小一点;如果是另辟蹊径的适应症，难度相当大。如最为人熟知的阿司匹林，本为解热镇痛类的药物，在长期的临床实践中发现其小剂量具有抗血栓的作用，因而此项适应症得以获批;随后又陆续发现该药还具有抗肿瘤等药效，成为了目前最热的老药新用的研究典范。还有值得大书特书的药物是沙利度胺，上世纪50年代开发的沙利度胺本来用于镇静催眠，在发现其具有显著抑制孕妇的妊娠反应(止吐等反应)后，大量应用于孕妇妊娠反应，结果导致医学领域最著名的“海豹胎”事件。科学家没有放弃沙利度胺，在该药被禁用了40多年后，人们发现沙利度胺对麻风结节性红斑患者有快速的抗炎作用以及疗效， 1998年FDA批准沙利度胺治疗骨髓瘤;2006年美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤或骨髓瘤的应用。也正因为对沙利度胺的深入研究，重磅药来那度胺破土而出，它是沙利度胺的衍生物，与沙利度胺比，来那度胺疗效更好、毒性更低、致畸风险也大大降低。笔者个人认为，此类新药的开发适合基础研究做得比较扎实的企业，或者与基础研究功力较深的机构合作来开发产品将事半功倍。

2.5类改良型新药 含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。

点评：国内企业对此类申请中新规格申报的应用非常娴熟，它也是造成目前药品注册申请积压的重要原因之一。由于申报及实验成本低，有些企业更是将能想到的规格报一个遍，以至于上市后医生用起来都有些茫然。此次将此类制剂的申报上升至2类新药，意味着所有的试验均参照1类新药来做，同前述简单改剂型的申报一样，成本骤增，企业还有没有意愿申报已经没有悬念。但是对于那些致力于儿童等特殊群体的药物研发机构来说，将迎来良好的发展机会，在此政策引导下，国内九成药物没有儿童版的现状将会有所缓解。

对含有已知活性成份的新用法用量的产品开发看起来似乎操作性不强，但其实蕴含巨大商机。这里仅以礼来公司抗抑郁明星产品氟西汀(商品名：百优解)为例，最早由礼来以20mg/片、每次2片的用法用量推向市场，在专利到期后印度雷迪公司通过了解医生的习惯，把握时机开发出40mg/片、每次1片的产品，当年就获得井喷式增长，不得不说是个奇迹。故事还没完，礼来在专利到期后立即开发的每周口服一次、规格为90mg的氟西汀长效胶囊为企业再添光彩，由于抑郁症持续期及维持期的治疗需要，长效制剂成为了患者的不二选择。

说了这么多，仅是笔者对《化学药品注册分类改革工作方案(征求意见稿)》中改良型新药的一点浅显的见解，具体操作还需化药注册分类的正式版本以及相关细则出台，让我们拭目以待吧。